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Trombofilia sono condizioni con aumento della coagulazione del sangue, che predispongono alla trombosi. Possono essere ereditari e acquisiti. Ora sono riconosciuti più spesso di prima.

Mutazione di Leiden e mutazione del gene della protrombina

La proteina C attivata distrugge i fattori Va e VIIIa e quindi partecipa al mantenimento dell'equilibrio tra i sistemi di coagulazione e anticoagulanti. La mutazione puntiforme della proteina del fattore V (mutazione di Leiden) causa la resistenza del fattore V alla proteina C attivata. Negli omozigoti della mutazione di Leiden, il rischio di trombosi aumenta di 50-100 volte e negli eterozigoti di 3-7 volte. La mutazione di Leiden è più comune negli individui di origine europea (specialmente scandinava). Anche la mutazione del gene della protrombina G20210A è ereditata in modo autosomico dominante e causa un aumento del livello di protrombina nel sangue. Questa mutazione è più comune nei bianchi e aumenta il rischio di trombosi venosa di 2,8 volte.

Quanto queste mutazioni aumentino il rischio di trombosi venosa ripetuta e trombosi arteriosa non è chiaro. La mutazione di Leiden e la mutazione del gene della protrombina hanno dimostrato di aumentare il rischio di trombosi arteriosa in pazienti giovani con altri fattori di rischio, in particolare il fumo. Inoltre, queste mutazioni aumentano il rischio di trombosi venosa durante la gravidanza e durante l'assunzione di contraccettivi orali.

La mutazione di Leiden può essere rilevata dalla resistenza del plasma alla proteina C attivata, nonché dai metodi di genodiagnostica mediante PCR.

La mutazione del gene della protrombina è determinata dai metodi di diagnostica genica.

Non ci sono dati affidabili sul trattamento dei pazienti con queste mutazioni. La trombosi acuta viene trattata allo stesso modo del solito. I problemi principali sono la durata della terapia anticoagulante. Qui, come sempre, è necessario valutare il rischio e il possibile beneficio dell'uso prolungato di anticoagulanti. Nelle mutazioni asintomatiche, la profilassi deve essere eseguita in situazioni che comportano un aumento del rischio di trombosi.

Carenza di anticoagulanti naturali - proteina C, proteina S e antitrombina III

Una carenza di uno qualsiasi di questi fattori è associata ad un aumentato rischio di trombosi venosa. Tutte queste condizioni sono ereditarie autosomiche dominanti, possono essere osservate in gradi diversi di diminuzione pronunciata nel loro livello o attività.

La proteina S è un cofattore della proteina C durante l'inattivazione dei fattori di coagulazione Va e VIIIa. Nel plasma, è parzialmente legato alla proteina legante il C4b (una proteina di fase acuta). I livelli di proteina C e S sono ridotti da DIC, infiammazione, trombosi acuta e malattia del fegato. Inoltre, il loro livello può diminuire durante la gravidanza e i contraccettivi orali. Il warfarin inibisce la sintesi delle proteine ​​C e S, quindi è impossibile determinare il loro livello nei pazienti trattati con warfarin. La somministrazione di warfarin senza anticoagulanti diretti a volte causa necrosi warfarin della pelle, soprattutto in luoghi in cui si deposita grasso. La necrosi di Warfarin si basa su un deplezione più rapida della proteina C rispetto ai fattori di coagulazione Il trattamento consiste nella sospensione dell'eparina, nella prescrizione di vitamina K e nella trasfusione di plasma fresco congelato per aumentare il livello di proteina C, nonché nell'introduzione di anticoagulanti diretti.

L'antitrombina III è sintetizzata nel fegato e nelle cellule endoteliali; inattiva la trombina, i fattori Xa e IXa. Gli omozigoti per la deficienza di antitrombina III sono molto rari, non sono vitali. Il livello di antitrombina III diminuisce con DIC, sepsi, malattia epatica, sindrome nefrosica, contraccettivi orali, durante la gravidanza. Poiché l'eparina esercita il suo effetto attraverso l'antitrombina III, se quest'ultima è carente, è possibile la resistenza all'eparina; tuttavia, in risposta alla somministrazione di eparina, l'APTT non viene allungato. Si stanno producendo concentrati di antitrombina III, che possono essere usati per correggere temporaneamente la sua carenza.

omocisteinemia

L'omocisteinemia è un fattore di rischio per la trombosi venosa e arteriosa. L'omocisteinemia ereditaria può essere basata su difetti della sintetasi della cistationina o della metilenetetraidrofolato reduttasi. L'omocisteinemia acquisita si sviluppa con carenza di vitamina B12, B6 e acido folico, mentre si fuma, con insufficienza renale ed epatica. L'acido folico in una dose di 0,5-5 mg / die all'interno di solito consente di ridurre il livello di omocisteina nel sangue, ma non influisce sul rischio di trombosi.

Trombocitopenia eparina

La trombocitopenia eparina è una complicanza pericolosa, ma spesso non diagnosticata, della terapia con eparina. Si basa sulla formazione di anticorpi (solitamente IgG) sul complesso di eparina con fattore piastrinico 4.

Il fattore piastrinico 4 è una citochina che si trova nei granuli alfa delle piastrine. Gli anticorpi formati durante la trombocitopenia eparina promuovono la trombosi attivando piastrine e cellule endoteliali, così come la formazione di trombina, che porta alla trombosi della microvascolarizzazione e dei vasi di grandi dimensioni. Quando l'eparina viene iniettata per la prima volta, la trombocitopenia di solito si sviluppa dal 5 ° al 14 ° giorno (il giorno in cui viene avviata la somministrazione di eparina è considerata pari a zero).

La trombocitopenia eparina viene diagnosticata riducendo il numero di piastrine del 50% dopo l'inizio della terapia con eparina o riducendone il numero del 30% in combinazione con una nuova trombosi durante il trattamento con eparina. Una nuova trombosi durante il trattamento con eparina già di per sé è probabile che indichi trombocitopenia da eparina, ma questo sintomo non è patognomonico.

La trombocitopenia eparina si sviluppa nel 3-5% dei pazienti trattati con eparina non frazionata. L'eparina a basso peso molecolare lo causa molto meno frequentemente. Dopo la sospensione dell'eparina, se non vengono prescritti altri anticoagulanti, il 36-50% dei pazienti sviluppa trombosi (di solito entro il primo mese). Se si sospetta trombocitopenia da eparina, l'eparina non deve entrare nel sangue del paziente, in particolare, non usare cateteri rivestiti di eparina e lasciare l'eparina nel catetere per preservarne la pervietà. La tromboembenia eparina può essere isolata o può essere accompagnata da trombosi venosa e arteriosa, compresi ictus, trombosi arteriosa periferica e infarto del miocardio. Altre manifestazioni di trombocitopenia eparina comprendono ipotensione causata da trombosi della vena surrenalica e infarto surrenale, necrosi cutanea nei siti di iniezione e cancrena venosa delle estremità. Nella diagnosi, viene utilizzato un campione con aggregazione piastrinica sotto l'azione di eparina, la reazione di rilascio di serotonina e un test immune per anticorpi al complesso eparinico con fattore piastrinico 4. La reazione di rilascio di serotonina ha la massima sensibilità e specificità.

Il trattamento consiste nell'abolizione dell'eparina e, in assenza di controindicazioni, nella nomina di altri anticoagulanti. In primo luogo, vengono utilizzati inibitori diretti della trombina, lepirudina o argatroban. La lepirudina agisce più a lungo ed è espulsa dai reni e argatroban dal fegato. Il valore target dell'APTT per il trattamento con lepirudina è 45-60 s, argatroban - 42-84 s. Non ci sono antidoti per questo o altri mezzi. La trasfusione della massa piastrinica può solo aggravare la situazione. Dopo che il conteggio delle piastrine supera 100.000 μl-1, il warfarin può essere somministrato a basse dosi. La somministrazione precoce di grandi dosi di warfarin può portare alla cancrena umida delle estremità. La durata della terapia anticoagulante dipende dalla posizione e da altre caratteristiche della trombosi. Quale dovrebbe essere la durata della terapia anticoagulante in assenza di trombosi, non è chiaro, tuttavia, dato che il rischio di trombosi è maggiore durante il primo mese, il trattamento deve essere effettuato non meno di questo periodo. Argatroban causa un falso aumento di MHO, quindi se il MHO non supera i 4, non si dovrebbe annullare l'argatroban. Dopo aver annullato l'argatroban, l'MHO dovrebbe essere ricontrollato per diverse ore per assicurarsi che sia nell'intervallo da 2 a 3.

Sindrome antifosfolipidica

La sindrome antifosfolipidica è caratterizzata dalla comparsa di anticorpi antifosfolipidi nel sangue. Gli anticorpi anti-cardiolipina e lupus anticoagulante sono di importanza clinica. Questa sindrome può essere primaria, ma la coppa si trova in altre malattie autoimmuni. Può causare aborto abituale, trombosi venosa e arteriosa. A volte con la sindrome antifosfolipida marcata trombocitopenia. Gli anticorpi anti-cardiolipina possono essere di classe IgG, IgM e IgA, vengono determinati quantitativamente usando ELISA. Il titolo degli anticorpi IgG è correlato al rischio di trombosi. Lupus anticoagulante aumenta il tempo di coagulazione nelle reazioni con tromboplastina. Il rischio di trombosi allo stesso tempo aumenta di circa 5 volte. Nei casi di trombosi sullo sfondo del lupus anticoagulante, è indicata una profilassi secondaria prolungata con warfarin. Allo stesso tempo, MHO dovrebbe essere alto (circa 3), poiché il rischio di trombosi ricorrente è inferiore al solito livello terapeutico di MHO da 2 a 3. Un altro modo per controllare la terapia anticoagulante è di mantenere l'MHO in modo che i fattori II e X siano 20-30 % della fonte. Con aborti abituali, prescrivi l'aspirina e l'eparina a basso peso molecolare durante la gravidanza.

Neoplasie maligne

Le neoplasie maligne sono spesso accompagnate da un aumento della coagulazione del sangue. Nella trombosi venosa profonda idiopatica, dovrebbero essere escluse le neoplasie maligne, molto probabilmente per una data età e sesso.

Altri motivi

Attualmente, lo studio di tali cause di aumento della coagulazione del sangue come un aumento del livello di fattore VIII, una violazione del sistema di fibrinolisi (deficienza del plasminogeno e attivatore del plasminogeno tissutale), disfibrinogenemia e polimorfismo del fattore XIII. La nostra comprensione della trombofilia si sta espandendo. Il rilevamento della trombofilia in alcune situazioni influisce sulla tattica del trattamento (ad esempio nei casi di trombocitopenia e di sindrome antifosfolipidica). Queste condizioni dovrebbero essere considerate nella trombosi venosa profonda idiopatica, trombosi in giovane età, localizzazione anomala della trombosi, trombosi ricorrente e anche nella storia familiare di trombosi.

B.Griffin, E.Topol "Cardiology" Moscow, 2008

Trombofilia ematogena: aspetti ostetrici e ginecologici

La trombofilia è una tendenza a sviluppare coaguli di sangue. Esistono ematogeni (alterazioni della coagulazione, anti-coagulazione e sistemi fibrinolitici), vascolari (aterosclerosi, vasculite, ecc.) E trombofilia emodinamica (vari disturbi circolatori). La trombofilia ematogena (HT) è ampiamente distribuita nella pratica clinica, complica il decorso di molte malattie e può portare a disabilità precoci e persino alla morte dei pazienti. Le principali manifestazioni cliniche dell'HT sono la trombosi ricorrente delle vene e / o delle arterie, il tromboembolismo, l'ischemia e l'infarto degli organi, i disturbi della circolazione cerebrale, così come altri disturbi nelle grandi zone vascolari e di microcircolazione.

Recenti studi hanno dimostrato che la presenza di trombofilia è associata ad un aumentato rischio di complicazioni della gravidanza (aborto spontaneo abituale, insufficienza placentare, restrizione della crescita fetale, preeclampsia), nonché complicazioni durante l'assunzione di contraccettivi orali combinati (trombosi venosa).

L'HT può essere primario, geneticamente determinato, oltre che secondario, associato ad altre malattie. I disturbi dell'emostasi, che sono la base di molti trombofilia, non sono ancora sufficientemente noti a una vasta cerchia di colleghi e spesso non vengono diagnosticati tempestivamente.

Negli ultimi anni, a causa della scoperta di diversi precedentemente sconosciuto geneticamente determinata difetti dell'emostasi, predisponenti alla trombosi (mutazione del fattore V di Leiden, la mutazione della protrombina, ecc), è stato possibile spiegazione per i casi precedentemente inspiegabili di complicanze trombotiche. Una caratteristica delle varianti polimorfiche di questi geni è che potrebbero non manifestarsi per molto tempo. I sintomi patologici si verificano spesso con condizioni aggiuntive (nutrizione, gravidanza, farmaci, stile di vita, ecc.). La delucidazione di queste condizioni aggiuntive aiuta a prevenire efficacemente lo sviluppo di malattie e le loro complicanze nei portatori di geni "difettosi".

Vi sono due gruppi principali di trombofilia ematogena: 1) associati principalmente a cambiamenti nelle proprietà reologiche e nella composizione cellulare del sangue; 2) causato da disturbi primari nel sistema emostatico.

Nel primo gruppo è isolata forme associate con un eccesso di cellule del sangue e la sua condensazione (policitemia, eritrocitosi, trombocitemia et al.), Violazione della forma e eritrociti "deformabelnosti" (ad esempio, la trombosi multipla e infarto anemia falciforme), con una maggiore viscosità plasmatica ( mieloma, malattia di Waldenstrom, crioglobulinemia, ecc.).

Nel secondo gruppo, si distinguono le seguenti forme: a) associate ad un aumento della funzione di aggregazione piastrinica (anche a causa di uno squilibrio tra stimolanti e inibitori di aggregazione del plasma); b) associato a iperproduzione e iperattività del fattore di von Willebrand; c) associato a una carenza o anormalità dei principali anticoagulanti fisiologici: antitrombina III, proteine ​​C e S; g) associato ad una carenza o anomalia dei fattori della coagulazione del sangue e componenti del fibrinolitico e callicreina - sistema chinina (deficienza del fattore XII, plasma pre - callicreina, chininogeno ad alto peso molecolare, plasminogeno, una serie di anomalie molecolari di fibrinogeno, ecc)..

Tutte queste violazioni possono essere ereditarie, cioè geneticamente determinate e acquisite (sintomatiche). La profilassi e il trattamento della trombofilia ereditaria possono essere eseguiti con successo, in particolare, con eparina e anticoagulanti orali in servizio con i medici. A questo proposito, il problema principale di questa parte della medicina moderna è l'identificazione di marcatori di trombofilia e lo sviluppo di regimi di terapia anti-trombotica (dosaggio di farmaci e la durata del loro appuntamento).

Si può presumere che la suscettibilità alla trombosi sia determinata geneticamente. Le principali mutazioni che hanno un alto valore prognostico sono le seguenti:

Mutazione della methylene tetra-hydro-folate reductase.
La mutazione più studiato è una variante in cui la citosina nucleotide (C) alla posizione 677 relativa al 4 ° esone è sostituito da timidina (T), che porta alla sostituzione di un residuo amminoacidico dalla alanina valina residuo nel sito di legame di folato. Tale polimorfismo MTHR viene definito come la mutazione C677T. Negli individui omozigoti per questa mutazione, si osservano la termolabilità di MTHFR e una diminuzione dell'attività enzimatica a circa il 35% della media. La presenza di questa mutazione è accompagnata da un aumento del livello di omocisteina nel sangue. L'aumento della frequenza allele 677T è stata osservata non solo a tarda tossiemia (preeclampsia), ma anche in altre complicazioni della gravidanza (distacco di placenta, ritardo della crescita fetale, morte fetale prenatale). La combinazione dell'allele 677T con altri fattori di rischio comporta un aumento del rischio di aborto precoce.

Mutazione di Leiden del gene del fattore V della coagulazione.
V Leiden è caratterizzata da coagulazione nucleotide guanina fattore di un nucleotide adenina alla posizione 1691. Questo si traduce in una sostituzione amminoacidica di arginina per la glutammina in posizione amminoacidica 506 della catena proteica, che è il prodotto di questo gene. La mutazione è ereditata in modo autosomico dominante. La presenza della mutazione di Leiden aumenta la probabilità di sviluppare una serie di complicazioni della gravidanza: aborto nelle prime fasi (il rischio aumenta 3 volte), ritardo nello sviluppo fetale, tossicosi tardiva (gestosi) e insufficienza placentare.

Una delle complicanze più pericolose dell'uso dei contraccettivi ormonali è la trombosi e il tromboembolismo. Si è scoperto che molte donne con tali complicanze sono portatrici eterozigoti della mutazione di Leiden. Durante l'assunzione di contraccettivi ormonali, il rischio di trombosi aumenta da 6 a 9 volte. Se il paziente ha una mutazione Leiden, il rischio di sviluppare trombosi durante l'assunzione di contraccettivi orali aumenta di 30-50 volte. Pertanto, alcuni autori propongono di esaminare la presenza della mutazione di Leiden di tutte le donne che assumono contraccettivi ormonali o le prenderanno. La trombosi è nota per essere una delle complicanze più gravi del periodo postoperatorio. Negli Stati Uniti, ad esempio, offrono di esaminare la presenza della mutazione di Leiden di tutti i pazienti che si preparano a interventi chirurgici di grandi dimensioni (per fibromi uterini, cisti ovariche, per taglio cesareo, ecc.).

D'altra parte, secondo la letteratura, nella fascia di età di donne che usano contraccettivi ormonali, il rischio assoluto di tromboembolismo venoso è così bassa che anche un sostanziale aumento del rischio relativo può avere un valore molto relativo (18). "Ab posse ad esse consequential non valet" ("In realtà non segue dal possibile", latino). Pertanto, l'incidenza della trombosi venosa nelle giovani donne è 2 per 10 mila persone / anno e il tromboembolismo polmonare è 6 per 100 mila persone / anno. Se supponiamo che tutti i casi fatali siano dovuti alla presenza della mutazione di Leiden del fattore V, per identificare 20-25 mila donne con questa mutazione, devono essere esaminate 500 mila donne. Proibendo ai portatori del gene mutante l'uso di contraccettivi orali, può essere prevenuto un decesso all'anno. I costi per condurre una tale proiezione saranno enormi. Inoltre, se i portatori del gene mutante femminile, dopo aver interrotto l'assunzione di contraccettivi orali combinati, non usano un altro metodo di contraccezione altrettanto efficace, si verificheranno in effetti una serie di conseguenze cliniche avverse e potenzialmente pericolose. Quindi, "Certa amittimus, dum incerta petimus" ("Inseguendo il dubbio, ci manca la cosa giusta", lat.).

Mutazione del gene della protrombina G20210A.
G20210A protrombina gene mutazione è caratterizzata dalla sostituzione di un nucleotide guanina ad un nucleotide adenina in posizione 20210. In presenza della mutazione trovato quantità elevate di protrombina chimicamente normale. Il livello di protrombina può essere uno e mezzo - due volte superiore al normale. I portatori eterozigoti del gene sono 2 - 3% dei rappresentanti della razza europea. La mutazione è ereditata in modo autosomico dominante. Ciò significa che la trombofilia si verifica anche in un portatore eterozigote di un gene alterato. Quando si verifica trombosi, la mutazione G20210A si trova spesso in combinazione con la mutazione di Leiden.

Questa mutazione è un fattore di rischio per tutte le complicazioni associate alla mutazione di Leiden (aborto spontaneo, insufficienza fetoplacentare, morte fetale, gestosi, sviluppo fetale ritardato, distacco della placenta). È generalmente riconosciuto che un'accurata determinazione dei marcatori genetici può riflettere l'esposizione a un fattore di rischio stimato per tutta la vita di un paziente meglio delle appropriate analisi del plasma, i cui risultati possono cambiare nel tempo.

Sindrome antifosfolipidica (sindrome di Hughes).
Una particolare forma di realizzazione HT è la sindrome antifosfolipidi (APS) - sintomo, compresi venosa e / o trombosi arteriosa, varie forme di patologie ostetriche (aborto spontaneo abituale principalmente), trombocitopenia, e altri vari neurologica, dermatologica, cardiovascolari - disturbi cardiovascolari ed ematologiche. Nel 1994, in occasione di un simposio internazionale sugli antifosfolipidi, fu proposto di chiamare l'ASF con il nome del reumatologo inglese Hughes, che per primo lo descrisse e apportò il maggior contributo allo studio di questo problema.

Gli anticorpi antifosfolipidi (una popolazione eterogenea di anticorpi che reagiscono con un'ampia gamma di fosfolipidi) possono legarsi direttamente alla membrana piastrinica, migliorando l'adesione e l'aggregazione piastrinica; in definitiva, questo processo può portare alla formazione di un coagulo di sangue. Gli anticorpi antifosfolipidi sono in grado di indurre effetti trombotica sull'endotelio vascolare legandosi ai fosfolipidi parete cellulare endoteliali e influenzando negativamente la normale produzione di prostaciclina, che è un vasodilatatore e inibitore dell'aggregazione piastrinica.

Il decorso della trombofilia ematogena, la gravità e la prevalenza delle complicanze trombotiche sono imprevedibili, le opinioni sulla necessità di diagnosi e terapia sono diverse, purtroppo non esistono regimi terapeutici universali per i pazienti. In alcuni pazienti, l'APS si manifesta principalmente per trombosi venosa, in altri - per ictus, nel terzo - per patologia ostetrica o trombocitopenia.

Poiché l'AFS può potenzialmente interessare vasi di qualsiasi calibro (dal capillare all'aorta), lo spettro delle manifestazioni cliniche è estremamente vario. La manifestazione più caratteristica di APS è lo sviluppo della patologia ostetrica:
- aborto abituale (due o più aborti spontanei), gravidanze non in via di sviluppo nel primo e nel terzo trimestre;
- morte fetale fetale;
- consegna pretermine;
- forme gravi di preeclampsia (gestosis);
- ritardo di crescita intrauterino;
- gravi complicanze postpartum.

Lo spettro delle manifestazioni cliniche richiede un'ampia ricerca diagnostica, l'introduzione di nuovi metodi di esame di laboratorio altamente sensibili. Nonostante alcuni progressi compiuti in quasi 20 anni nello studio dei meccanismi di sviluppo, delle caratteristiche cliniche e degli approcci terapeutici, le complicanze da trombofilia, in particolare durante la gravidanza, continuano a essere uno dei problemi multidisciplinari più urgenti della medicina moderna (5).

La trombofilia può essere controllata usando piccole dosi di acido acetilsalicilico (aspirina), eparina, acido folico, immunoglobuline per via endovenosa o concentrati di citochinina. Ai pazienti con APS vengono prescritti anticoagulanti indiretti e antiaggreganti (basse dosi di acido acetilsalicilico), che sono ampiamente utilizzati per la prevenzione della trombosi non correlata all'APS.

Tuttavia, la gestione dei pazienti con APS ha le sue caratteristiche, che è associata ad un'alta frequenza di recidiva di trombosi. Nelle donne in gravidanza senza patologia ostetrica nella storia con alti livelli di APL nel siero (ma senza segni clinici di APS), può essere limitato alla somministrazione di piccole dosi di acido acetilsalicilico (75 mg / die). Questi pazienti richiedono un'attenta osservazione dinamica, dal momento che il loro rischio di complicanze trombotiche è piuttosto alto. Per la trombofilia con esiti ricorrenti della gravidanza, secondo i dati disponibili sulla letteratura, due opzioni di trattamento meritano attenzione: eparina a basso peso molecolare enoxaparina - nelle donne con perdita fetale tardiva abituale e trattamento con acido folico (da 0,5 a 5 mg al giorno) - in gestazione severa. I pazienti con APS sia secondaria che primaria trattati con alte dosi di anticoagulanti indiretti (warfarin), che aiutano a mantenere lo stato di ipocoagulazione, hanno mostrato una significativa riduzione della frequenza di recidiva delle complicanze trombotiche. Tuttavia, l'uso di alte dosi di anticoagulanti indiretti è associato ad un aumentato rischio di sanguinamento. Il trattamento con eparina in una dose di 5000 UI da 2 a 3 volte al giorno in combinazione con basse dosi di acido acetilsalicilico nelle donne con aborto ricorrente consente un aumento della frequenza delle consegne di successo per un fattore di 2-3.

Inoltre riportato sull'efficacia della plasmaferesi, dell'immunoglobulina per via endovenosa, dell'uso di preparati di prostaciclina, di agenti fibrinolitici, di preparazioni a base di olio di pesce in donne con patologia ostetrica. Grandi speranze sono attribuite alle eparine a basso peso molecolare e all'introduzione di nuovi metodi di terapia anticoagulante basati sull'uso di arginali, uruidine, peptidi anticoagulanti, agenti antipiastrinici (anticorpi monoclonali su piastrine, peptidi RGD) e altri. "Nil actum reputans, si quid superessit agendum" ("Non considerare cos'altro deve essere fatto", lat.).

Pertanto, la prevenzione razionale, la diagnosi precoce, il trattamento tempestivo e adeguato di varie trombofilia ridurranno il numero di complicanze trombotiche nei pazienti ostetrici - ginecologici.

Analisi della mutazione di Leiden

Leiden Factor V è una proteina che si forma nel fegato ed è coinvolta nel processo di coagulazione del sangue. Il suo secondo nome è proaccelerin. Se c'è un difetto nel gene che codifica per F5, la proteina non viene scissa da un altro componente dell'emostasi - proteina C. I portatori di tale mutazione hanno la tendenza ad aumentare la coagulazione del sangue e la trombosi.

È possibile identificare il difetto genico FV Leiden passando l'analisi nel laboratorio della MSC su Taganskaya. Il nostro centro è specializzato nello studio, nella diagnosi e nella cura delle patologie dell'emostasi.

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Perché prescrivere un'analisi del sangue per il fattore V di Leida

Il polimorfismo (cambiamento) nel gene F5 viene diagnosticato nel 20-50% delle persone con trombosi ricorrente e complicanze ostetriche. Il rischio di blocco dei vasi sanguigni aumenta con l'età, durante la gravidanza, prendendo ormoni, lesioni e interventi chirurgici.

Sapendo che il paziente è portatore della mutazione di Leiden, il medico sarà in grado di prescrivere una terapia preventiva nella fase di preparazione per l'operazione. Oppure usa una tattica speciale per gestire la gravidanza. Inoltre, alle persone con difetto F5 viene mostrata l'assunzione per tutta la vita di anticoagulanti - farmaci che proteggono contro la formazione di coaguli di sangue.

Mutazione di Leiden e gravidanza

Mutazione di Leiden e gravidanza
MD Abaeva Inna Sergeevna

Le condizioni trombofiliche in ostetricia sono una delle cause importanti di aborto spontaneo e insufficienza fetoplacentare. La trombofilia è una maggiore tendenza del corpo umano a formare coaguli di sangue. Può essere acquisito ed ereditario (congenito). La manifestazione della malattia nei portatori di mutazioni trombofiliche genetiche dipende in gran parte dall'età, dal sesso, dai fattori ambientali e da altre mutazioni. I portatori dell'allele patologico possono non presentare alcun sintomo clinico della malattia fino a quando non appaiono fattori esterni. Questi ultimi includono: gravidanza, il periodo post parto, immobilizzazione, chirurgia, traumi, tumori, farmaci ormonali per la contraccezione o terapia sostitutiva.

La mutazione del fattore V è diventata la causa genetica più comune della trombofilia nella popolazione europea. È stato identificato e descritto per la prima volta da un gruppo di scienziati che lavorano nella città di Leida (Paesi Bassi). Da qui ha preso il nome - "Leiden mutazione". Leiden mutazione. Ciò è accaduto nel 1993. La mutazione del gene V del fattore di coagulazione di Leiden è caratterizzata dalla sostituzione della guanina nucleotidica con l'adenina nucleotidica in posizione 1691. Ciò porta alla sostituzione dell'amminoacido arginina con l'amminoacido glutammina nella posizione 506 nella catena proteica che è il prodotto di questo gene. Con questa sostituzione, il fattore V non è diviso dalla proteina C naturale anticoagulante in posizione 506, come è normale, ma diventa resistente alla sua azione. Esiste una resistenza del fattore V alla proteina C. Questa condizione è chiamata resistenza all'APC. Come risultato di questa resistenza, la concentrazione del fattore V del sistema di coagulazione aumenta nel sangue, il che porta alla trombosi.

Quando si verifica la mutazione del fattore V, esiste un rischio permanente di trombosi, che è quasi 8 volte più alto che senza mutazione, e con il trasporto omozigote è quasi 90. In uno stato normale, il portatore di una mutazione di Leida può non avere trombosi. La trombosi si sviluppa in presenza di ulteriori fattori di rischio: gravidanza, assunzione di contraccettivi ormonali, aumento del livello di omocisteina, mutazioni di MTHFR e gene della protrombina, anticorpi antifosfolipidi. È importante notare che l'omocisteina stessa porta allo sviluppo di resistenza all'APC, quindi questa combinazione diventa particolarmente pericolosa. Inoltre, la combinazione di una mutazione di Leiden con una mutazione del gene della protrombina G20210A è più comune di quanto ci si aspetterebbe con una distribuzione casuale. Tutto ciò indica l'importanza di un esame abbastanza completo del paziente quando si sospetta una condizione trombofilica. La presenza della mutazione di Leiden aumenta la probabilità di sviluppare una serie di complicanze della gravidanza: aborto nelle prime fasi della gravidanza (il rischio aumenta 3 volte), ritardo nello sviluppo fetale, tossicosi tardiva (gestosi) e insufficienza placentare. Più spesso, le donne con mutazione Leiden mostrano trombosi nella placenta, che è la ragione per il maggiore rischio di sviluppare tutte le complicazioni di cui sopra. Una delle complicanze più pericolose dei contraccettivi ormonali sono la trombosi e il tromboembolismo. Si è scoperto che molte donne con tali complicanze sono portatrici eterozigoti della mutazione di Leiden. Durante l'assunzione di contraccettivi ormonali, il rischio di trombosi aumenta 6-9 volte. Se un paziente ha una mutazione di Leiden, il rischio di sviluppare trombosi durante l'assunzione di contraccettivi aumenta di 30-50 volte. Pertanto, è necessario esaminare la presenza della mutazione di Leiden di tutte le donne che assumono contraccettivi ormonali o che stanno per assumerle.

La trombosi è una delle complicazioni terribili del periodo postoperatorio. I fautori della genetica (genomica) propongono di esaminare la presenza della mutazione di Leiden di tutti i pazienti che si preparano per le operazioni principali (mioma uterino, taglio cesareo, cisti ovariche, ecc.).

Lo screening per identificare le cause della trombofilia è necessario nei casi in cui c'erano:

storia familiare di tromboembolismo all'età di 40 anni con parenti;

episodi affidabili di trombosi venosa e / o arteriosa prima dei 40 anni;

trombosi ricorrente nel paziente e nei parenti più prossimi;

complicanze tromboemboliche durante la gravidanza e dopo il parto con l'uso di contraccettivi ormonali;

ripetute perdite di gravidanza, nati morti, ritardo della crescita intrauterina, distacco della placenta;

insorgenza precoce di pre-eclampsia, sindrome di HELLP.

La prevenzione dello sviluppo di queste complicanze è la nomina dell'aspirina, che inizia ancor prima dell'inizio della gravidanza, e dei farmaci LMWH. Tale trattamento è sicuro per il feto e può ridurre drasticamente le probabilità di un esito avverso della gravidanza.

MUTATION LEIDEN

La tendenza ad aumentare la coagulazione e la formazione di coaguli di sangue (trombofilia) è un problema globale, la principale causa di morte e disabilità in molti paesi sviluppati del mondo. La frequenza della trombosi venosa, secondo i dati del mondo, è di 1-2 casi ogni 1000 persone all'anno.

Attualmente, varie forme di trombofilia sono ben studiate, la componente ereditaria della malattia è stata identificata e le cause della malattia sono state stabilite a livello genetico molecolare. I difetti ereditari più significativi e frequenti nel sistema emostatico che porta alla trombofilia sono i polimorfismi nei geni che codificano il fattore 5 della coagulazione (F5) e il fattore 2 della coagulazione (F2, protrombina). La presenza di due polimorfismi simultaneamente aumenta il rischio di trombosi di quasi 100 volte.

Il significato clinico dell'analisi delle mutazioni nei geni F5, F2

L'ipercoagulazione dovuta a mutazioni nei geni che codificano i fattori di coagulazione F5 e F2, porta ad un'alta suscettibilità alla trombosi. Le manifestazioni cliniche caratteristiche della trombofilia causate da questi polimorfismi sono la trombosi venosa profonda e il tromboembolismo polmonare (una delle complicanze più comuni di molte malattie, così come i periodi postoperatori e postparto); le vene cerebrali, la vena porta e le vene retiniche sono meno frequentemente colpite.

Inoltre, il vettore di questi polimorfismi aumenta la probabilità di sviluppare tossicosi durante la gravidanza, l'insufficienza della placenta, lo sviluppo fetale ritardato e la nascita di feti morti. Vi sono prove di un aumento della frequenza di insorgenza di questi polimorfismi nelle donne con aborti abituali, in particolare nel secondo trimestre di gravidanza. Le mutazioni dei geni F5, F2 sono associate in modo affidabile all'aborto abituale precoce e tardivo. Uno dei fattori di rischio per la trombofilia nei portatori di queste mutazioni è l'uso di contraccettivi orali combinati (COC).

Biologia e Medicina

Mutazione Leiden

L'aumento della coagulazione del sangue è caratteristico delle anomalie frequenti del fattore V (mutazione di Leiden), in cui questo fattore diventa resistente all'azione della proteina C. Questo difetto è presente nel 20-50% dei pazienti con trombosi venosa ricorrente ed embolia.

È stato osservato che in alcuni pazienti con trombosi venosa ricorrente ed embolia, l'aggiunta della proteina C attivata al plasma non provoca l'allungamento dell'APTT. Successivamente, in tutti questi pazienti è stata trovata la stessa mutazione del gene del fattore V: sostituzione dell'arginina con glutammina in posizione 506. Allo stesso tempo, il punto di scissione del fattore V con la proteina C scompare e l'effetto del fattore V attivato è prolungato.

Circa il 3% della popolazione è eterozigote per questo gene; Si stima che il 25% dei casi di trombosi venosa profonda ricorrente e embolia polmonare siano associati a questa mutazione. Questo difetto è pericoloso sia da solo che in combinazione con altri fattori trombogenici.

Pertanto, l'eterozigosi per questo allele aumenta il rischio di trombosi venosa ed embolia durante la vita di 7 volte. Quando combinato con gravidanza o contraccettivi orali, il rischio aumenta di 15 volte.

Con l'omozigosi, il rischio di trombosi aumenta di 20 volte.

Il rischio aumenta anche con l'età e con la combinazione di una mutazione di Leiden con altri difetti che hanno bassa penetranza (ad esempio, carenza di proteina C o carenza di proteina S).

La scoperta di questo difetto ci consente di dare uno sguardo diverso ai numerosi fattori di rischio per trombosi ed embolia venosa identificati in studi precedenti.

Nel corso di una sperimentazione clinica, il Dottor Health Study, una mutazione di Leiden è stata trovata in circa il 3% dei medici maschi americani. Coloro che successivamente hanno sviluppato una trombosi venosa profonda hanno avuto una mutazione Leiden 3 volte più spesso. Le persone con questa mutazione dopo la cancellazione di anticoagulanti (la durata minima del corso è di 3 mesi) hanno una trombosi ricorrente più frequente.

Fattore 5 (mutazione Leiden) G1691A

funzione:

Codifica la proteina (fattore V), che è un componente essenziale del sistema di coagulazione del sangue.

patologia:

La mutazione di Leiden del gene del fattore V della coagulazione (sostituzione della guanina con adenina nella posizione 1691) porta alla sostituzione dell'arginina con la glutammina nella posizione 506 nella catena proteica che è il prodotto di questo gene. La mutazione porta alla resistenza (resistenza) del fattore 5 a uno dei principali anticoagulanti fisiologici - proteina attivata C.

Il risultato è un alto rischio di trombosi, endoteliopatia sistemica, microtrombosi e infarto placentare, alterata circolazione del sangue uteroplacentare.

Dati del polimorfismo:

• la frequenza di occorrenza nella popolazione - 2-7%;
• frequenza di comparsa in donne in gravidanza con TEV - 30-50%;
• eredità autosomica dominante;

Manifestazioni cliniche:

• infertilità inspiegata, preeclampsia, preeclampsia, distacco prematuro della placenta normalmente localizzata, aborto abituale, insufficienza feto-placentare, morte fetale fetale, sviluppo fetale ritardato, sindrome di HELLP,
• trombosi venosa e arteriosa e tromboembolia.

Significato clinico:

Il genotipo GG è la norma. Allele A patologico (GA, AA - genotipo) - un aumentato rischio di TF e complicanze ostetriche.

Va ricordato che la combinazione di una mutazione di Leiden con la gravidanza, l'assunzione di contraccettivi ormonali, l'aumento del livello di omocisteina, la presenza di anticorpi antifosfolipidi nel plasma aumenta il rischio di sviluppare TF.

Terapia e analisi del sangue per il fattore V Leiden (genotipo della coagulazione, fattore 5 Leiden)

Che cos'è "Leiden Factor V"?

Questa è una mutazione che aumenta la predisposizione genetica allo sviluppo della trombosi venosa. Può causare la morte.

Una malattia emorragica con un aumentato rischio di coaguli di sangue è chiamata trombofilia. La trombofilia è uno stato di salute congenito e il termine include diverse malattie genetiche che possono aumentare la coagulazione del sangue, che può portare alla formazione di coaguli di sangue - coaguli di sangue pericolosi per la vita e la salute. Il grado di pericolo di questa malattia dipende in gran parte dal luogo in cui si trova il trombo.

Talvolta la formazione di trombi è causata dal fatto che il fattore V Leiden può causare trombosi venosa profonda o tromboflebite delle vene superficiali. Se un coagulo di sangue si forma o entra nei vasi sanguigni di organi come polmoni, fegato o cervello, allora c'è un pericolo per la vita del paziente. Un grumo che ostruisce il flusso sanguigno può portare ad un infarto o ictus. La trombofilia nelle donne può causare eclampsia, preeclampsia o la nascita di un bambino morto.

L'importanza degli esami del sangue per il fattore V di Leida

Un esame del sangue per il fattore V Leiden è importante per coloro che hanno parenti della malattia causati da questo fattore e per coloro che hanno una trombosi.

Si pensa che la trombosi venosa sia una malattia poligenica. Ciò significa che un terzo delle persone con trombosi ereditaria può avere due o più difetti genetici. Il fattore V Leiden può causare morte fetale o aborti multipli.

L'analisi sul fattore V di Leiden viene eseguita quando si chiariscono le cause del tromboembolismo venoso, insieme all'analisi per la protombina 20210 e altri esami del sangue. Aiuta i medici a capire la causa dei coaguli di sangue. Questi test sono particolarmente importanti e utili se il paziente ha meno di 50 anni o se si è formato un coagulo di sangue nella pelvi, nel cervello, nei reni, nel fegato o nella vena dell'occhio.

Il primo test di screening viene eseguito per testare la resistenza alla proteina C attivata (APC-Resistance, APC). Se una persona ha resistenza all'APC, ha un aumentato rischio di trombosi. Di norma, chi ha questa resistenza ha una mutazione, chiamata fattore di Leiden V. L'analisi viene effettuata per verificare la presenza di una mutazione del gene e determinarne il tipo (vale a dire, eterozigote o omozigote).

trattamento

Il trattamento della trombofilia viene eseguito per ridurre la coagulazione o le sue complicanze. Ci sono diversi test condotti per identificare diversi tipi di trombofilia. Ma non dobbiamo dimenticare di monitorare lo stato di salute e chiarire tutte le caratteristiche della malattia esistente.

Mutation leydena che cos'è

Eziologia e presenza di trombofilia. La trombosi venosa (MIM n. 188050) è una malattia multifattoriale panetnica; l'incidenza aumenta con l'età e varia in razze diverse. La malattia è rara tra asiatici e africani e più frequente tra i caucasici.

Fattori predisponenti specifici sono la stasi, il danno endoteliale e l'aumento della coagulazione del sangue. Sono stati identificati fattori genetici che sono presenti nel 25% di tutti i pazienti, compresa l'inibizione dei difetti dei fattori della coagulazione e la lisi compromessa del coagulo. Il fattore V di Leiden si verifica nel 12-14%, le mutazioni nel gene della protrombina nel 6-18% e il deficit di antitrombina III o di proteina C o S nel 5-15% dei pazienti con trombosi venosa.

La mutazione Arg506Gln nel gene FV, Fattore V Leiden, si verifica nel 2-15% delle persone sane nelle popolazioni europee; più spesso tra svedesi e greci, più raramente tra asiatici e africani. Il fattore V Leiden, ovviamente, è sorto a seguito di mutazioni nell'antenato dopo la separazione di europeodidi da negroidi e mongoloidi.
Carenza di proteine ​​C - Malattia pan-etnica con una frequenza dello 0,2-0,4%. Le mutazioni nel gene PROC generalmente riducono l'attività delle proteine ​​al di sotto del 55% del normale.

Patogenesi della trombofilia

Il sistema di coagulazione mantiene un accurato equilibrio di formazione e inibizione del coagulo; tuttavia, se la coagulazione prevale sul sistema inibitorio della coagulazione e sulla fibrinolisi, si verificano trombi venosi. Proteasi e cofattori proteici della cascata della coagulazione sono attivati ​​nel sito di lesione, formando un coagulo di fibrina, e quindi devono essere inattivati ​​per prevenire la diffusione della coagulazione. Il fattore V attivato, un cofattore del fattore X, accelera la conversione della protrombina in trombina.

Il fattore V è inattivato dalla proteina C attivata, che divide il fattore V attivo in tre punti (Arg306, Arg506 e Arg679). Il primo è la divisione nella posizione di Arg506, che accelera la divisione in altri due punti; la scissione al punto Arg506 riduce la funzione di attivazione del fattore V, mentre la scissione nella posizione Arg306 interrompe la sua funzione. La proteina S, un cofattore della proteina C, accelera l'inattivazione del fattore attivo V dalla proteina C e migliora la scissione nella posizione di Arg306.

La mutazione del fattore V Leiden porta alla perdita del punto di riconoscimento della proteina C nel fattore V attivo, riducendo la sua scissione e inattivazione e predisponendo il paziente alla trombofilia. Il rischio di trombofilia è maggiore nei pazienti omozigoti per il fattore V Leiden; Il rischio per tutta la vita di trombosi venosa per eterozigoti e omozigoti per il fattore V di Leida è di circa il 10% e l'80%, rispettivamente.

Il deficit di proteina C ereditato è dovuto a mutazioni nella sequenza di codifica e agli elementi di controllo del gene PROC. La maggior parte delle mutazioni sono sporadiche, sebbene alcune, ad esempio, la mutazione francese-canadese 3363insC, siano apparse in questa popolazione grazie all'antenato. In contrasto con la mutazione di Leiden V, che porta ad un aumento della funzione, le mutazioni nel gene PROC interrompono la funzione della proteina C, riducendo l'inattivazione dei fattori di coagulazione attivi V e VIII e predisponendo alla formazione di coaguli di sangue.

La presenza di due alleli mutanti nel gene PROC di solito porta alla porpora fulminante, una forma di coagulazione intravascolare diffusa, spesso fatale se non viene riconosciuta rapidamente e il trattamento non viene intrapreso. Le mutazioni della proteina C eterozigote predispongono alla trombofilia, aumentando il rischio di trombosi venosa per tutta la vita fino al 20-75%.

In termini generali, per i pazienti eterozigoti per i polimorfismi di Leiden delle mutazioni del gene Fattore V o PROC, la transizione da uno stato di maggiore luminosità a trombosi venosa richiede la coesistenza di fattori genetici e ambientali. Fattori non genetici - gravidanza, uso di contraccettivi orali, chirurgia, età avanzata, neoplasie, immobilizzazione e patologia del cuore. Le anomalie genetiche sono varie violazioni dell'inibizione dei fattori della coagulazione e dei disturbi della lisi del coagulo.

Fenotipo e sviluppo della trombofilia

Sebbene i coaguli di sangue possano formarsi in qualsiasi vena, si verificano più spesso in aree di danno, nei grandi seni venosi o nei punti di intersezione delle tasche delle valvole nelle vene delle gambe. I coaguli di sangue degli arti inferiori sono di solito limitati alle vene del retro della gamba, ma in circa il 20% dei casi si estendono ai vasi più prossimali.

La sovrapposizione delle vene profonde della gamba può causare gonfiore, vampate di calore, arrossamento, dolore, gonfiore delle vene superficiali e collaterali venosi dilatati, sebbene molti pazienti non presentino sintomi.

Dopo la formazione, un trombo può diffondersi lungo la vena e, in ultima analisi, bloccare altre vene, causare embolia, essere rimosso dalla fibrinolisi o organizzato e eventualmente ricanalizzato. L'embolia è una complicanza grave e può essere fatale se si sovrappone al sistema arterioso dei polmoni; embolia polmonare si verifica nel 5-20% dei pazienti che hanno inizialmente una trombosi venosa profonda (GWT) (vene del polpaccio).

Al contrario, trombo venoso prossimale prolunga il ritorno venoso e causa la sindrome post-trombotica, caratterizzata da dolore alle gambe, edema e frequente formazione di ulcere cutanee.

Ad eccezione di un possibile aumento del rischio di recidiva, i sintomi, il decorso e gli esiti nei pazienti con mutazioni nei geni LeNA del fattore V e del fattore V sono simili ad altri pazienti con trombofilia. In generale, i pazienti non trattati con trombosi venosa prossimale hanno il 40% di rischio di trombosi venosa ripetuta.

Caratteristiche delle manifestazioni fenotipiche della trombofilia:
• Età di esordio: scadenza
• Trombosi venosa profonda

Trattamento trombofilia

La diagnosi di trombosi venosa profonda (GHT) delle gambe è difficile, perché i pazienti spesso non hanno sintomi e la maggior parte dei test sono relativamente insensibili fino a quando il coagulo si allarga prossimalmente alle vene profonde dei polpacci. Il più delle volte, l'ecografia duplex delle vene viene utilizzata per diagnosticare la trombosi venosa profonda (GVT); un trombo viene rilevato o mediante osservazione visiva diretta, o logicamente, se la vena non si restringe durante la compressione. L'ecografia Doppler è in grado di rilevare il flusso sanguigno anormale nelle vene.

Il fattore V Leiden può essere diagnosticato direttamente dall'analisi del DNA o può essere sospettato sulla base della definizione di proteina attiva C. La carenza di proteina C viene diagnosticata misurando la sua attività; le mutazioni nel gene PROC sono determinate dall'analisi diretta del gene.

Il trattamento nel periodo acuto è mirato a ridurre la diffusione di un coagulo di sangue e complicazioni correlate, in particolare embolia polmonare; di solito include anticoagulanti e la posizione elevata dell'arto colpito. La terapia successiva si concentra sulla prevenzione della trombosi venosa ricorrente identificando e migliorando la suscettibilità e prevenendo la coagulazione del sangue. Le linee guida terapeutiche per i pazienti con carenza di proteina C e il fattore Leiden V continuano a essere sviluppati.

Tutti dovrebbero ricevere una terapia iniziale standard con farmaci anticoagulanti per almeno 3 mesi. Non è chiaro per quanto tempo i pazienti con un singolo allele mutante debbano ricevere un trattamento con anticoagulanti, ma i pazienti con un caso ripetuto di trombosi venosa di solito hanno un prolungato, forse per tutta la vita, la ricezione di anticoagulanti.

Al contrario, i pazienti omozigoti per il fattore V Leiden, così come gli omozigoti per altre mutazioni o gli eterozigoti complessi (come nell'esempio di un paziente) richiedono un'assunzione prolungata di anticoagulanti dopo il primo episodio.

Rischi di ereditarietà della trombofilia

Ogni figlio di una coppia, se uno dei genitori è eterozigote per il fattore V Leiden, ha il 50% di rischio di ereditare l'allele mutante. Con una penetranza del 10%, ogni bambino ha un rischio del 5% di sviluppare trombosi venosa per tutta la vita.

Ogni figlio della coppia, se uno dei genitori è eterozigote per la mutazione PROC, ha anche il 50% di rischio di ereditare l'allele mutante. La valutazione della carenza di proteina C penetrante varia dal 20 al 75%; pertanto, ogni bambino ha un rischio del 10-38% di sviluppare trombosi venosa durante la vita.

A causa della penetranza incompleta e la disponibilità di terapie efficaci per portatori eterozigoti del fattore V Leiden e PROC, viene eseguita raramente necessaria diagnosi prenatale, fatta eccezione per l'individuazione di eterozigoti composti o omozigote per mutazioni nel gene PROC. Il rilevamento prenatale di omozigoti o eterozigoti composti per mutazioni PROC è utile a causa della gravità della malattia e della rapida necessità di trattamento nel periodo neonatale.

Un esempio di trombofilia. ZH.ZH., un uomo d'affari di origine francese-svedese di 45 anni, ha avuto un respiro corto il giorno dopo il suo viaggio attraverso l'Oceano Pacifico. La sua gamba destra era gonfia e calda al tatto. Studi successivi hanno rivelato un trombo nelle vene popliteo e iliache e nell'embolismo venoso polmonare. Genitori J.-J. notato trombosi venosa delle gambe, e mia sorella morì di embolia polmonare durante la gravidanza. Basato sull'età di J.J. e una storia familiare, il dottore sospettò che avesse una tendenza ereditaria alla trombofilia.

Lo screening per cause ereditarie di trombofilia ha rivelato che il paziente - mutazione portatore fattore di Leiden V. follow-up studi di altri membri della famiglia hanno identificato la stessa mutazione in eterozigoti state di suo padre, sorella defunta e il fratello maggiore in buona salute. Inoltre, il paziente stesso, sua madre, che è morta la sorella e la sorella maggiore in buona salute erano eterozigoti per la mutazione frameshift (3363insC) nel gene PROC codifica la proteina C. Così, il paziente era doppio eterozigote in due diversi geni che predispongono alla trombosi.

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Fattore di coagulazione del sangue 5 (F5). Rilevazione della mutazione G1691A (Arg506Gln)

Il marcatore è associato alla resistenza all'azione della proteina C attivata del sistema di coagulazione del sangue (mutazione di Leiden). È stato studiato per identificare la suscettibilità genetica a tromboembolia, trombosi, preeclampsia, complicanze tromboemboliche durante la gravidanza, ictus ischemico. Ha un valore prognostico nell'assunzione di contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva.

Il nome del gene - F5

Localizzazione del gene sul cromosoma - 1q24.2

Funzione genica

Il gene F5 codifica per il fattore di coagulazione V (fattore Leiden), una delle principali proteine ​​plasmatiche che regola la coagulazione del sangue (coagulazione), agendo come cofattore nella conversione della protrombina in trombina mediante il fattore F10.

Marcatore genetico F5 G1691A

F5 mutazione genica si manifesta nella sostituzione di una guanina (G) di adenina (A) alla posizione 1691 e designato come G1691A marcatori genetici (sinonimi - Fattore V Leiden, Leiden Leydenovskaya mutazione). Di conseguenza, cambiano anche le proprietà biochimiche dell'enzima, in cui si verifica la sostituzione dell'amminoacido arginina con la glutammina.

G1691A - sostituzione della guanina (G) con adenina (A) nella posizione 1691 della sequenza di DNA che codifica per una proteina F5.

Arg506Gln - sostituzione dell'amminoacido arginina con glutammina nella sequenza aminoacidica della proteina F5.

Possibili genotipi

La frequenza di occorrenza nella popolazione

La frequenza di insorgenza dell'allele A varia dall'1 all'8% in diverse popolazioni.

Associazione dei marcatori di malattie

• tromboembolia
• trombosi
• preeclampsia
• Complicazioni tromboemboliche durante la gravidanza
• Ictus ischemico
• Rischio di complicanze tromboemboliche durante l'assunzione di contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva

descrizione

Il sistema emostatico è una combinazione di processi biochimici che assicurano lo stato liquido del sangue, mantengono le sue normali proprietà reologiche (viscosità), prevengono e smettono di sanguinare. Comprende fattori di coagulazione, anticoagulanti naturali e sistemi ematici fibrinolitici. Normalmente, i processi in esso sono bilanciati, il che garantisce lo stato liquido del sangue. Lo spostamento di questo equilibrio a causa di fattori interni o esterni può aumentare il rischio di sanguinamento e trombosi, cioè di trombofilia.

La trombofilia ereditaria (una patologia che causa una maggiore tendenza alla trombosi) è una delle più comuni malattie genetiche. Spesso non viene diagnosticata e di solito si manifesta sotto forma di trombosi venosa profonda e tromboembolia venosa. La disfunzione della coagulazione nella trombofilia ereditaria nella maggior parte dei casi è causata da cambiamenti nei geni del fattore II della coagulazione associati a marcatori genetici noti (F2 G20210A, F5 G1691A). Svolgono un ruolo importante nello sviluppo della trombofilia e delle malattie associate.

Il gene F5 codifica per il fattore di coagulazione V, una proteina del plasma che circola costantemente nella sua forma inattiva nel sangue. La sua attivazione viene effettuata proteina - trombina (F2), che per mezzo di ioni calcio riunisce la catena pesante e leggera di fattore attivato V. Fattore V (Va) è una proteina basica, coagulazione Regulatory (coagulazione) del sangue, agisce come cofattore nella conversione della protrombina in trombina fattore F10.

Sostituzione in posizione 1691 per adenina, guanina ai risultati gene F5 nella sostituzione nel proteina F5 molecola aminoacido arginina per glutamina alla posizione 506. Si tratta di uno dei tre appezzamenti di fattore V, in cui è naturalmente scissa anticoagulante - activated protein C. Con questo cambiamento nel gene del fattore V (mutazione Leiden) il rischio di coaguli di sangue aumenta in modo significativo a causa della mancanza di possibilità di regolazione negativa dell'enzima. La mutazione nel gene F5 è ereditata in modo autosomico dominante, quindi l'effetto patologico si realizza anche con una copia del gene danneggiato.

La manifestazione delle mutazioni genetiche trombofiliche dipende anche dall'età, dai fattori ambientali e dalla presenza di altre mutazioni. Nei portatori dell'allele che predispongono alla trombofilia, la malattia può non manifestarsi prima dell'esposizione a fattori provocanti come gravidanza, uso di contraccettivi orali, terapia ormonale sostitutiva, immobilizzazione prolungata e fumo.

Insieme all'aumentato rischio di trombosi, la trombofilia ereditaria può aumentare la probabilità di sviluppare complicazioni ostetriche e ginecologiche (aborto ricorrente, ritardo della crescita intrauterina, gestosi, ecc.).

Secondo una ricerca di Gerhardt et al. (2000), tra le donne incinte con una storia di tromboembolismo venoso, la prevalenza del fattore V di Leiden era del 43,7%, rispetto al 7,7% delle donne sane.

Il rischio di trombosi aumenta con il co-trasporto di una mutazione nel gene F5 e nel marcatore genetico MTHFR (C677T), così come nella presenza di una mutazione 20210G nel gene della protrombina. Tali combinazioni aumentano il rischio di trombofilia in tenera età e contribuiscono a trombosi più gravi.

Negli studi di Casas et al. (2004) associazione di mutazione di Leiden con ictus ischemico è stata mostrata.

D'altra parte, la mutazione di Leiden può essere vantaggiosa dal punto di vista evolutivo. Ciò è spiegato dal fatto che le donne portatrici di questa mutazione hanno il vantaggio di ridurre il rischio di sanguinamento durante il parto. Pertanto, l'alta prevalenza di una mutazione potenzialmente dannosa nella popolazione generale può essere il risultato della selezione evolutiva.

Una tempestiva diagnosi di suscettibilità genetica all'aumento della coagulazione del sangue e misure preventive e / o terapeutiche precoci aiuterà ad evitare gravi conseguenze per il sistema cardiovascolare e le gravi malattie associate. Inoltre, la prevenzione delle complicanze tromboemboliche è importante per il corso sicuro della gravidanza in presenza di trombofilia ereditaria.

Interpretazione dei risultati

• G / G - genotipo, non predisponente all'aumento della coagulazione del sangue
• G / A - genotipo che predispone ad un aumento della coagulazione del sangue, in forma eterozigote
• A / A - genotipo che predispone ad un aumento della coagulazione del sangue, in forma omozigote

L'interpretazione dei risultati dello studio deve essere effettuata dal medico in combinazione con altri dati genetici, anamnestici, clinici e di laboratorio.

Lo studio è raccomandato nei complessi: